关于阿尔茨海默病，你需要知道的都在这里了

      【什么是阿尔茨海默病】 

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是慢性进行性中枢神经系统变性病，是引起老年痴呆最常见的疾病。病因迄今未明。
     【阿尔茨海默病的名称来源】

       1906年11月3日，德国病理学家Alois A1zheimer医生首次在图宾根举行的第37届德国西南精神病学年会上，报告了一例1901年由家人陪同，前来就诊的51岁已婚妇女奥古斯特·蒂的病历。奥古斯特有严重的记忆障碍，毫无根据地怀疑丈夫的忠诚，讲话困难并且很难理解别人对她说的话。她的症状迅速恶化，短短几年就卧床不起，最后于1906 年春天，因为褥疮和肺炎导致的重度感染而去世。在征得患者家属的同意后，对奥古斯特进行了尸体解剖，阿尔茨海默医生惊奇地发现，奥古斯特的大脑严重萎缩，尤其是大脑皮层部分，而这里掌管着人的记忆、思考、判断和语言。在显微镜下，小血管里布满了脂肪沉积物，坏死的脑细胞和异常的沉积物充满了四周。在其脑组织中发现大量“神经炎性斑[即老年斑(SP)]”和“神经原纤维缠结(NFT)”。1910年，以命名和分类大脑疾病著称的精神病学家Emil Kraepelin医生，将由此种病理改变引起的临床症状与体征命名为“AD”，从此在医学及社会学的字典中增加了一个沉重的名词，揭开了人类研究AD的序幕。

       【阿尔茨海默病的流行病学和临床表现】

        流行病学显示在我国65岁以上老人中，痴呆发病率为5.14%，其中3.21%为AD痴呆。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。在疾病早期多有脾气性格改变，如健谈的人突然变得沉默寡言，容易急躁与人争执；在记忆方面可表现为轻度遗忘，可体现为近事记忆明显减退，理解、计算、判断及分析综合等智能活动下降，买菜需要列清单，许久不见的熟人记不得名字，经常算错帐，难以胜任工作或家务劳动。随着病情进展，会出现不能正确回答自己的姓名、年龄、不知道此时的年月日，并会以“已经退休了记日期没意义”为理由对自己的行为进行“解释”。严重者进食不知饥饱、出门后找不到家门、动作幼稚、收集废纸杂物等怪异的行为、大小便失禁。常伴有睡眠节律颠倒，白天卧床、夜间活动。可见有抑郁、欣快、淡漠或不稳定表现，可伴随顶叶功能障碍的局灶性症状如言语困难、视空间障碍等。可有片断地迫害妄想、被窃或疑病妄想。由于疾病起病的隐匿性，常常被家属忽略早期症状，当出现明显临床表现时已发展至疾病中晚期，错过了最佳干预期。

       【阿尔茨海默病的危险因素和保护因素】

        通过META分析评估 AD 以及其可改变的危险因素之间的相关性发现13种危险因素和23 种保护性因素，为AD预防性研究和治疗提供了良好的证据。AD的危险因素主要包括吸烟、BMI值过低或中年增高、收缩压过高、舒张压过低、颈动脉粥样硬化、二型糖尿病、高同型半胱氨酸、低教育水平、听力减退、低社会接触、老年抑郁等。AD的保护因素主要有高教育水平、高叶酸摄入、饮用咖啡、少量饮酒、高维生素C、维生素E摄入、锻炼等。目前针对AD治疗的药物只能起到控制疾病进展，不能有效逆转或者根治疾病。而有效的饮食、药物干预，心理状态以及控制已有的疾病和健康的生活方式等都有可能成为AD有效的预防策略。

        【阿尔茨海默病的辅助检查】

        现阶段对AD的筛查主要集中在影像学检查、血基因检测及相关危险因素筛查、神经心理学量表综合评估。常规体检项目中并不包含这些专项检查，所以当出现自觉或有家属发现中老年人出现爱忘事、反反复复提问相同的问题，动作反应较之前减慢，应及时至记忆门诊（中国AD临床前期联盟-记忆门诊分布表）进行专项检查，早期筛查并在专业医生的指导下合理调控，推迟疾病发生、发展。

       随病情发展，患者常见合并有抑郁症、精神行为异常等（抑郁焦虑与老年痴呆）。另外，应注意继发的肺部感染、尿路感染等。对于痴呆引起的二便失禁，可以去友谊医院神经内科找张伟副主任医师就诊，他善长中医汤药治疗二便失禁。

第一大类是化验室检查

1. 酶联免疫吸附(ELISA)夹心法检测AD患者脑脊液tau蛋白、AB蛋白，生化检测CSF多巴胺、去甲肾上腺素、5-HT等神经递质及代谢产物水平的变化。
2. PCR-RFLP技术  检测APP、PS-1和PS-2基因突变有助于确诊早发家族性AD，但这些指标尚不能用作疾病的临床诊断。
3. 测定Apo E表型  ApoE多态性是Alzheimer病(AD)危险性的重要决定因子。Shimaro等(1989)首先描述AD与ε4的关系，他们运用IEF研究发现AD患者ε4频率比对照组高2倍。此后，Rose研究组等相继报道迟发性家族性AD(FAD)病人ε4频率增高，这些研究都描述、证实和讨论了ε4与AD的关系。Schachter等(1994)率先报道百岁老人普遍携带ε2等位基因。高龄老人携带ε2数量是年轻人的2倍。因此，ε2基因似乎不仅可保护人们免患AD，而且还与长寿有关。

4. 1992年美国麻省总院de la monte 博士大量尸检实验表明神经退行性病变患者脑脊液中AD7c—NTP水平异常升高。2008年北京宣武医院自主研发尿AD7c—NTP检测，证实尿液检测与脑脊液检测具有明确相关性。酶联免疫吸附（ELISA）法测定尿液中AD7c—NTP水平，AD7c—NTP水平异常升高表明受检者大脑额颞叶正在发生广泛的神经元损伤，该指标与神经退行性疾病密切相关。（通过尿液就可以早期识别AD？）

第二大类是影像学相关检查

1. 脑MRI  可提供大脑结构性改变的更新的诊断信息，用MRI测颞叶前部和海马结构的体积，发现AD病人的体积明显小于对照组。MRI测颞叶中部结构萎缩的程度，以区别AD与同龄对照组，其敏感性为81.0%，特异性为67.0%。MRI测乳头体垂直直径，发现AD组乳头体有明显萎缩。
2. 单光子发射计算机断层摄影术——SPECT  研究证明，AD的脑血流恒定地减少，其减少程度与痴呆严重程度相关。颞、顶、枕三级联合皮层在认知和学习上有重要作用。对132例认知缺损者作随访研究发现：双颞顶区灌注减少者，AD的符合率达80%。观察临床诊断为AD者的CT和SPECT，在86%病人的CT发现海马及其周围结构萎缩的同时，SPECT显示颞叶血流减少，且与其萎缩程度呈正相关。其中10例经病理证实为AD者均有以上表现。推测海马结构及其周围组织的萎缩可导致投射纤维的破坏和缺失，致使其对应支配的大脑皮层之代谢和脑血流减少。
3. 正电子发射断层摄影术——PET  PET证明AD的大脑代谢活性降低，且以联合皮质下降最为明显；95病人的大脑葡萄糖代谢下降与其痴呆的严重程度相一致。退行性变的痴呆，尤其是AD，代谢障碍远在神经影像学发现形态学改变之前就已出现，可引起记忆和认知改变。典型的代谢降低区域突出地分布在顶-颞联系皮质，此后是额叶皮质。不影响原始皮质、底节、丘脑和小脑。随疾病的进展，颞-顶和额联系区的特征区域葡萄糖脑代谢率(CMRglu)降低会进一步恶化，与痴呆严重程度相关。这些典型分布有助于将AD和其他疾病的鉴别，依靠典型的受累和非受累区域的所见可区分AD与非AD，具有极高的敏感性和特异性。PET利用这些有特异性的代谢率就可以在早期，仅有轻度的功能性异常、记忆障碍和轻度痴呆时发现AD。在各种试验的区值中，葡萄糖代谢率与临床症状的严重程度相关最密切。但是，感觉运动皮层的CMRglu并不依痴呆的程度而改变。独特的神经心理障碍与典型AD分布的局部代谢紊乱范围有明显联系：以记忆减退为主时，双侧颞叶代谢下降；语言障碍左颞顶皮层代谢下降有关；视觉结构行为改变和失用有右顶功能障碍。PET/CT可以看脑代谢、脑血流和显示老年痴呆的坏蛋白：abeta，就看用的是什么示踪剂了。看脑代谢的时候，用18F-FDG（葡萄糖类似物，所以要求受试者空腹血糖要在7以下才行，而且需要空腹做检查，免得影响判断效果）、看老年痴呆时用AV45.（不需要空腹）。（PET-CT是个啥？）（为PET/CT正名，让您不再谈“辐射”色变！）

第三大类是神经心理学量表检查

       神经心理学量表检查对痴呆的诊断与鉴别有意义，常用简易精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）临床痴呆评定量表(CDR)和AVLT等，神经心理测试可确定记忆、语言及执行功能障碍的程度，建立痴呆的诊断，Hachinski缺血积分(HIS)量表用于与血管性痴呆的鉴别。（各种量表你用对了吗？）

【阿尔茨海默病的诊断】

       根据详尽病史及临床症状、体征，结合神经心理量表、神经影像学检查及实验室资料，AD临床诊断的准确性可达85%～90%。

       目前临床广泛应用NINCDS-ADRDA诊断标准，由美国国立神经病语言障碍卒中研究所(NINCDS)和Alzheimer病及相关疾病协会(ADRDA)建立的NINCDS-ADRDA专题工作组(1984)推荐，内容如下。
1.很可能的Alzheimer病(probable Alzheimer’s disease)  ①临床检查确认痴呆，神经心理测试MMSE及Blessed痴呆量表支持；②必须有2种或2种以上认知功能障碍；③进行性加重的记忆力及其他智能障碍；④无意识障碍，可伴精神和行为异常；⑤发病年龄40～90岁，多发于65岁后；⑥排除其他可导致进行性记忆和认知功能障碍的脑部疾病。
2.可能的Alzheimer病(possible Alzheimer’s disease)  ①特殊认知功能障碍进行性加重，如语言(失语)、运动技能(失用)和知觉(失认)；②日常生活能力减退和行为异常；③类似疾病家族史，并有神经病理证据；④实验室检查：腰穿常规检查，EEG呈非特异性改变如慢活动增加，CT检查显示脑萎缩，必要时可复查。
3.排除导致痴呆的其他脑部疾病，Alzheimer病的临床特点  ①疾病进展过程中可有稳定期；②合并症状包括抑郁、失眠、尿失禁、妄想、错觉、幻觉、感情或行为失控、体重减轻等；③某些患者有神经系统体征，尤其疾病后期，如肌张力改变、肌阵挛或步态失调等；④疾病后期可能有抽搐发作；⑤CT检查脑为正常范围。
4.不支持可能的Alzheimer病的临床特征  ①突发卒中样起病；②局灶性神经系统体征如偏瘫、感觉缺失、视野缺损和共济失调，尤其疾病早期发生；③病程早期出现抽搐发作和步态障碍。
5.可考虑为Alzheimer病的临床症状  ①病人有痴呆综合征的表现，但缺乏足以引起痴呆的神经、精神或躯体疾病证据；②患者可伴躯体或脑部疾病，但不能导致痴呆；③患者表现为单一认知功能障碍，有进行性加重病程，缺乏明显的病因。
6.确诊的Alzheimer病(definite Alzheimer’sdisease)  ①符合很可能的Alzheimer病的临床诊断标准；②尸检或脑活检组织病理改变符合Alzheimer病的特征表现。

根据NIA-AA2018的AD的生物学诊断标准，可以把AD诊断前移到临床前期，即没有明显临床症状阶段，这样就符合了早发现，早诊断，早治疗的三早原则。（阿尔茨海默病的预防理念）（  2018NIA-AA研究框架：阿尔茨海默病的生物学定义）

     【阿尔茨海默病的鉴别诊断】

1.老年性健忘  仅有记忆力障碍，无其他认知功能障碍。人类的单词记忆、信息储存和理解能力通常在30岁达到高峰，近事和远事记忆在整个人生期保持相对稳定，健忘是启动回忆困难，通过提示回忆可得到改善；遗忘是记忆过程受损，提示也不能回忆。AD患者还伴有计算力、定向力和人格等障碍，这在正常老化中很少见。
2.谵妄  起病较急，通常由系统性疾病或脑卒中引起，谵妄时可意识模糊，痴呆患者意识清楚。
3.抑郁症 抑郁症状包括抑郁心境，诉说情绪沮丧，对各种事物缺乏兴趣和高兴感，有罪或无用感；食欲改变或体重明显减轻，睡眠障碍如失眠或睡眠过度，活动减少，易疲劳或体力下降，难以集中思维或优柔寡断；反复想到死亡或自杀。临床诊断抑郁心境至少要有一个症状，诊断重度抑郁要有5个以上症状，持续超过2周。
4.皮克病(Pick’s disease)  早期表现为人格改变、自知力差和社会行为衰退，遗忘、空间定向及认知障碍出现较晚。CT显示特征性额叶和颞叶萎缩，与AD的弥漫性脑萎缩不同。
5.血管性痴呆(VD)  多有卒中史，认知障碍发生在脑血管病事件后3个月内，痴呆可突然发生或呈阶梯样缓慢进展，神经系统检查可见局灶性体征；特殊部位如角回、丘脑前部或旁内侧部梗死可引起痴呆，CT或MRI检查可显示多发梗死灶，除外其他可能病因。
6.帕金森病(PD)痴呆  PD患者的痴呆发病率可高达30%，表现为近事记忆稍好，执行功能差，但不具有特异性，神经影像学无鉴别价值。须注意约10%的AD患者可发现Lewy小体，20%～30%的PD患者可见老年斑和神经原纤维缠结，Parkinson痴呆综合征患者可同时有痴呆和帕金森病症状，常在脑皮质和白质发现神经原纤维缠结，老年斑和Lewy小体不常见。
7.弥漫性Lewy体痴呆(dementia with Lewybody，DLB)  表现为帕金森病症状、视幻觉、波动性认知功能障碍，伴注意力、警觉异常，运动症状通常出现于精神障碍后一年以上，患者易跌倒，对抗精神病药物敏感。
8.额颞痴呆(FTD)  较少见，起病隐袭，缓慢进展，表现为情感失控、冲动行为或退缩，不适当的待人接物和礼仪举止，不停地把能拿到的可吃或不可吃的东西放入口中试探，食欲亢进，模仿行为等，记忆力减退较轻。
9.正常颅压脑积水(NPH)  多发生于脑部疾病如蛛网膜下隙出血、缺血性脑卒中、头颅外伤和脑感染后，或为特发性。出现痴呆、步态障碍和排尿障碍等典型三联症，痴呆表现以皮质下型为主，轻度认知功能减退，自发性活动减少，后期情感反应迟钝、记忆障碍、虚构和定向力障碍等，可出现焦虑、攻击行为和妄想。早期尿失禁、尿频，后期排尿不完全，尿后滴尿现象。CT可见脑室扩大，腰穿脑脊液压力正常。
10.AD尚需与酒精性痴呆、颅内肿瘤、慢性药物中毒、肝功能衰竭、恶性贫血、甲状腺功能减低或亢进、Huntington舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症、神经梅毒、CJD等引起的痴呆综合征鉴别。

      【阿尔茨海默病的治疗】

       由于AD的发病机制未明，治疗尚无特效疗法，以对症治疗为主。包括药物治疗改善认知功能及记忆障碍；对症治疗改善精神症状；良好的护理延缓病情进展。药物和康复治疗以改进认知和记忆功能，保持患者的独立生活能力，提高生存质量为目的。
1.常规药物治疗（原则是遵医嘱）
(1) 与递质障碍有关的治疗：

      针对AD患者存在递质系统障碍，学者们开展了广泛性的治疗。尤其对胆碱能系统缺陷的治疗研究较多。目前为提高胆碱能活性的治疗常用药有两大类：安理申（2.5mg每天一次开始，每周可以增加2.5mg，直到最大有效剂量10mg每天一次顿服，如果睡眠不好的患者，可以早饭后口服，有癫痫和心率低于40次每分钟的患者不能用）和艾斯能，每一种药物各有其特色，都需要滴定，而且是量效依赖性的。

其次，是NMDA受体拮抗剂，代表药物是美金刚（5mg每天一次开始，每周增加5mg，直到最大有效剂量20mg每天，分早晚两次服用，肝肾功能衰竭者不能用）。滴定给药，便于及时发现用药过程中出现的不良反应，及时采取应对措施。
      关于AD的神经递质障碍和有关的药物治疗已取得很大进展。但已知药物的治疗作用小，或疗效短。且AD有多种递质系统障碍，应注意有针对性地选择用药，或联合用药。重要的事情说三遍：遵医嘱，遵医嘱，遵医嘱！说白了，就是要听就诊医生的话。

      对于伴有抑郁焦虑的患者，可以加用SSRI类（比如舍曲林）或者SNRI类（如果以疼痛为主的，可以选度洛西汀）药物。

      对于伴有精神症状的可选用非典型抗精神病药（比如奥氮平），小剂量短时间应用，见好就收。

      AD是皮质神经元进行性变性。至病程晚期，神经元及突触已破坏，药物失去赖以起效的靶细胞则难以发挥作用。早期诊断及早期治疗，可能对病情的发展有缓解作用，对改善症状有效。
(2) 改善脑循环和脑代谢：

学者们也试图用改善脑代谢的药物来治疗AD。但是长期效果不显著。

       除了药物，非药物干预也很重要，尤其是在临床前期。下面重点谈一下饮食习惯对AD的影响。

2.非药物干预（更适合一级与二级预防）

       最近我国学者发现健康饮食模式被认为是预防认知下降和痴呆发病的最重要的保护因素（1）。

      目前广被国际上接受的健康饮食主要有地中海饮食和具有降压作用的DASH饮食。地中海饮食是近年来被大力推荐的健康饮食法，饮食构成简单分为：1）鱼类：至少6顿/周；2）水果：3-4份/日；3）蔬菜：3-4份/日；4）豆类、橄榄油、坚果类、奶酪、禽肉和谷物可以常规补充。在一项关于地中海饮食研究中，具有高危血管危险因素的个体被随机安排进行两种不同的饮食疗法，一种是地中海饮食，另一种是控制脂肪摄入的低脂饮食。在经过六年半的饮食疗法后，发现那些坚持地中海饮食的人群在认知测试中（主要是MMSE和画钟测试）的分数要远远高于低脂饮食的人群（2），说明地中海饮食具有一定的认知保护作用。还有一种饮食方法称为DASH饮食，其饮食构成主要为：1）水果：4-5份/日；2）蔬菜：4-5份/日；3）谷物：6-8份/日；4）奶类：2-3份/日；5）鱼、禽或瘦肉：不超过6份/日；6）坚果类或豆类：4-5份/周；7）脂肪和油：2-3份/日；8）糖：不超过5份/周；9）钠：不超过2300mg/日。其优点主要是具有降压作用，且糖尿病患者也适用。一项研究显示124名高血压肥胖患者被随机分配到三组：降压饮食（DASH饮食）组，DASH饮食配合锻炼和卡路里限制组还有正常饮食对照组，经过4个月的饮食干预，结果发现进行DASH饮食的患者在进行精神运动测试时的速度要远大于正常饮食对照组（3），说明DASH饮食在降压同时对大脑也有保护作用。

       近来国外的科学家设计将地中海饮食和DASH饮食两种饮食方法结合起来，称为MIND饮食法（Mediterranean - DASH Intervention for Neurodegenerative Delay），结合了地中海饮食和DASH饮食的优点，并强调了具有神经保护作用和预防痴呆作用的饮食成分。最新的一项研究显示经过数年坚持MIND饮食可以延缓老化所带来的认知减退（4）。同时该团队的一项前瞻性研究显示，坚持MIND健康饮食可以降低阿尔茨海默病的发生和进展风险（5）。像地中海饮食和DASH饮食的特点一样，MIND饮食法以天然谷物为基础，限制动物脂肪和饱和脂肪酸的摄入，但是独特的增加了浆果类和绿叶类的摄入，而没有强调水果（DASH饮食推荐每日需要3-4份）、马铃薯、奶类和鱼类的大量补充。因为美国的两项队列研究发现每天多增加两份及以上的新鲜蔬菜可以有效减缓认知功能的减退，并且如果每周能够增加六份绿叶蔬菜则保护效果更为显著（6,7）。还有一项研究表明蓝莓或草莓的摄入与延缓认知功能减退有密切关系（8），因此MIND饮食比起地中海饮食和DASH饮食法在以上方面进行了食品成分的调整。MIND饮食中并没有像地中海饮食一样强调每周需要大量鱼肉的摄入，而是推荐每周一顿鱼肉即可，而且也没有像DASH饮食中强调低盐低脂，因为发现其并没有与脑保护作用存在相关性。目前MIND饮食结构基本可归纳为：1）鱼肉：1顿/周；2）豆类：1份/隔日；3）禽肉：2份/周；4）浆果类：2份/周；5）坚果类：适量/周；6）水果及蔬菜：适量/日；7）谷物：3份/日；8）红酒：1杯/日。MIND饮食中推荐“十大健脑食品”，摆阔绿叶蔬菜，其他类蔬菜，坚果，浆果，豆类，谷物，鱼，禽肉，橄榄油和红酒。还有五种“不利于大脑健康的食物”：红肉，黄油和人造黄油，奶酪，甜点，油炸等垃圾食品。

       健康饮食法作为一种能够依靠自身力量就可以被掌握的痴呆保护因素，正在被社会大众广泛接受，而健康饮食也是一种需要养成的良好的生活习惯，需要长期坚持才能看到效果。因此，从青年时期就关注自身健康，重视预防工作，尽可能减少阿尔茨海默病等老年疾病的发生，需要每个人的努力。

        非药物干预还包括认知训练（延缓认知下降——家庭内可实施的认知训练）、光照疗法、音乐疗法（音乐--神奇的魔力）、舞蹈疗法等等（如何改善老化伴随的认知下降 ——跳舞是一项不错的选择），可以点开文中括号内的蓝色题目，详细查阅本号既往文章。

       总之，出现症状后要及时就医，要去有记忆门诊的神经内科专科就医（中国AD临床前期联盟-记忆门诊分布表），全面检查之后，要遵医嘱治疗，不要三天打鱼两天晒网，因为AD是慢性病，需要家属重视以及有极大的耐心，长期护理病人会给照料者的身心造成极大的损伤，因此，要在最初根据家庭的经济情况，制定长期的诊疗护理方案，切莫凭一时之力，有始无终，半途而废。

参考文献：

1. Xu W, et al. Meta-analysis of modifiable riskfactors for Alzheimer’s disease. J NeurolNeurosurg Psychiatry. 2015; PublishedOnline First: 20 August 2015 doi:10.1136/jnnp-2015-310548.

2. Martinez-Lapiscina EH, Clavero P, Toledo E, EstruchR, SalasSalvado J, San Julian B, et al. Mediterranean diet improves cognition:the PREDIMED-NAVARRA randomised trial. J NeurolNeurosurg Psychiatry2013;84:1318–25.

3. Smith PJ, Blumenthal JA, Babyak MA, Craighead L,WelshBohmer KA, Browndyke JN, et al. Effects of the dietary approaches to stophypertension diet, exercise, and caloric restriction on neurocognition inoverweight adults with high blood pressure. Hypertension 2010;55:1331–8.

4. Martha Clare Morrisa, Christy C. Tangneyb,YaminWanga, Frank M. Sacksc, David A. Bennettd,e, Neelum T. Aggarwal. MIND dietslows cognitive decline with aging. Alzheimer’s & Dementia2015;11:1015-1022.

5.Martha Clare Morrisa, Christy C. Tangneyb,YaminWanga, Frank M. Sacksc, David A. Bennettd,e, Neelum T. Aggarwal. MIND dietassociated with reduced incidence of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s &Dementia 2015;11:1007-1014.

6. Morris MC, Evans DA, Tangney CC, Bienias JL,Wilson RS. Associations of vegetable and fruit consumption with age-relatedcognitive change. Neurology 2006;67:1370–6.

7. Kang JH, Ascherio A, Grodstein F. Fruit andvegetable consumption and cognitive decline in aging women. Ann Neurol2005;57:713–20.

8. Devore EE, Kang JH, Breteler MM, Grodstein F.Dietary intakes of berries and flavonoids in relation to cognitive decline. AnnNeurol 2012;72:135–43.

图文编辑：韩璎教授团队

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